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近日，國際頂級(jí)期刊Advanced Materials（影響因子32.086）報(bào)道了北京理工大學(xué)黃淵余課題組在光激活外泌體增敏腫瘤免疫治療方面的研究進(jìn)展，相關(guān)成果以“Photoactivatable Silencing Extracellular Vesicle (PASEV) Sensitizes Cancer Immunotherapy”為題發(fā)表。該工作第一作者為北京理工大學(xué)前沿交叉科學(xué)研究院/生命學(xué)院博士后陸梅博士、國家納米科學(xué)中心邢昊楠博士，通訊作者為國家納米科學(xué)中心梁興杰研究員（北理工兼職教授）、北理工黃淵余教授，北理工為論文第一單位。

臨床上患者對(duì)單一免疫療法的總體響應(yīng)率僅為10-30%。如何提高患者響應(yīng)率是腫瘤免疫治療領(lǐng)域有待攻克的重點(diǎn)。最近研究發(fā)現(xiàn)，P21活化激酶4（p21-activated kinase 4，PAK4）是腫瘤阻止殺傷性T細(xì)胞浸潤，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸的關(guān)鍵靶點(diǎn)。在低T細(xì)胞浸潤患者的腫瘤組織中，PAK4表達(dá)豐富。此外，免疫原性弱也是導(dǎo)致腫瘤免疫治療耐受的重要因素。胞外囊泡是新一代的藥物遞送載體，近年來廣泛用于siRNA等核酸藥物的遞送，具低免疫原性、良好的循環(huán)穩(wěn)定性及腫瘤趨向性。

基于此，梁興杰研究員與黃淵余教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了新型的光激活胞外囊泡（PASEV），將免疫浸潤與免疫激活進(jìn)行有機(jī)組合，協(xié)同增敏腫瘤免疫治療。首先，針對(duì)腫瘤阻止免疫細(xì)胞浸潤、實(shí)現(xiàn)免疫逃逸的關(guān)鍵靶點(diǎn)PAK4，設(shè)計(jì)可特異沉默PAK4表達(dá)的siRNA（siPAK4），并將其與光可激活、活性氧（ROS）敏感的聚乙烯亞胺（PEI）進(jìn)行組裝，形成納米復(fù)合物。然后，用M1型巨噬細(xì)胞的胞外囊泡對(duì)納米復(fù)合物核心進(jìn)行偽裝，賦予其良好的生物相容性、良好的循環(huán)穩(wěn)定性及腫瘤趨向性（圖1）。

圖1 PASEV的制備及抗腫瘤機(jī)制示意圖

作者闡明了光激活胞外囊泡增敏腫瘤免疫治療的機(jī)制，siPAK4可從源頭上有效沉默腫瘤“守衛(wèi)兵”PAK4的表達(dá)，阻斷WNT/β-catenin信號(hào)通路，增加腫瘤組織中趨化因子CCL4等的表達(dá)水平，從而將細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞招募到腫瘤內(nèi)部，浸潤腫瘤組織；光激活聚合物材料則可通過免疫原性細(xì)胞死亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)（ICD）增強(qiáng)腫瘤免疫原性，促進(jìn)樹突細(xì)胞成熟，激活細(xì)胞毒性CD8⁺ T細(xì)胞（圖2）。該研究為提高當(dāng)前腫瘤免疫治療的響應(yīng)率，實(shí)現(xiàn)免疫增敏提供了新思路。

圖2 PASEV增敏腫瘤免疫治療的機(jī)制

論文鏈接: https://doi.org/10.1002/adma.202204765