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　　近日，北理工化學(xué)與化工學(xué)院梁建華課題組將阿奇霉素與喹諾酮類分子結(jié)合，得到了首例作用核糖體和拓?fù)洚悩?gòu)酶雙重作用模式的大環(huán)內(nèi)酯類雜合抗生素，相關(guān)成果以“Design, synthesis and structure-activity relationships of novel 15-membered macrolides: Quinolone/quinoline-containing sidechains tethered to the C-6 position of azithromycin acylides”為題，發(fā)表于醫(yī)學(xué)一區(qū)頂級(jí)期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》（文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112222）。

　　耐藥菌感染已成為全球人類健康的主要威脅之一。但抗生素面臨著一上市就迅速產(chǎn)生耐藥性的研發(fā)困境。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在細(xì)菌核糖體狹窄的新生肽通道親和從而阻礙蛋白質(zhì)輸出。喹喏酮作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶，形成酶-DNA-喹喏酮三體復(fù)合物，干擾DNA復(fù)制過(guò)程。基于雜合抗生素的理念——將兩個(gè)作用機(jī)理不同的分子共價(jià)連接，獲得具有雙重作用模式的雜合物，以克服其中一種或兩種藥物的耐藥機(jī)制，重獲抗菌活性，并且大幅降低微生物耐藥性的產(chǎn)生幾率。本研究的難點(diǎn)是核糖體和拓?fù)洚悩?gòu)酶為兩個(gè)迥異的靶標(biāo)，對(duì)配體的結(jié)構(gòu)要求差異較大，雜合物很難實(shí)現(xiàn)同時(shí)作用這兩個(gè)靶標(biāo)。梁建華課題組以阿奇霉素為先導(dǎo)，將喹諾酮類化合物以酰化的方式結(jié)合于阿奇霉素C-6位上，經(jīng)過(guò)篩選，發(fā)現(xiàn)阿奇霉素與環(huán)丙沙星/加替沙星的雜合物體可以通過(guò)類似于氟喹諾酮的方式——使促旋酶中毒來(lái)抑制細(xì)菌DNA 的復(fù)制，從而提高化合物對(duì)高水平耐藥菌的抗菌活性。研究采用了DNA超螺旋抑制實(shí)驗(yàn)、DNA裂解實(shí)驗(yàn)以及分子對(duì)接和全細(xì)胞水平生長(zhǎng)抑制等實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，結(jié)果具有一致性。這種既可抑制蛋白合成又可抑制DNA復(fù)制的雙重作用模式為未來(lái)合理設(shè)計(jì)抗耐藥菌的新型抗生素奠定了基礎(chǔ)。

　　該論文的第一作者是北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院碩士生范炳芝，北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院梁建華副教授為通訊作者，明尼蘇達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院Hiasa、藥學(xué)院Aldrich教授和普渡大學(xué)藥學(xué)院Cushman教授參與了該項(xiàng)工作。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金的長(zhǎng)期支持（20602002；81673335），以及北京市優(yōu)秀人才（2013D009011000002）和北京理工大學(xué)優(yōu)秀青年教師（2012YG1606）等計(jì)劃的支持。

附作者簡(jiǎn)介： 

　　梁建華，副教授，1995-2004 北京理工大學(xué)，學(xué)士/博士；2004-至今 北京理工大學(xué)，講師/副教授/博士生導(dǎo)師。研究方向?yàn)樗幬锘瘜W(xué)，致力于治療各種重大疾病的相關(guān)創(chuàng)新藥物開發(fā)，研究興趣涉及抗耐藥菌抗病毒感染藥物、抗神經(jīng)退行性藥物和抗糖尿病藥物等領(lǐng)域。目前主持國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目?jī)身?xiàng)，國(guó)家研發(fā)重點(diǎn)計(jì)劃項(xiàng)目課題等。在Eur. J. Med. Chem.、Bioorg. & Med. Chem.、Bioorg. & Med. Chem. Lett.、Curr. Top. Med. Chem.、J. Antibiotics等主流學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表通訊作者論文20余篇，第一發(fā)明人授權(quán)專利7項(xiàng)、PCT專利3項(xiàng)。